开云官方网址最新·口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量

　　口服固体制剂的疗效和品质主要取决于固相（晶型）的选择、剂型的设计及其生产工艺。在设计和开发剂型及其生产工艺时必须充分考虑由生产工艺导致相变的可能性。本文简要综述了多晶型的基本原则，明确了相变的类型及潜在的转变机制并分别讨论了各类型（相变）的动力学因素。着重强调了口服固体制剂常见单元操作与潜在相变可能性的关联。并以实例阐述固相以及剂型和工艺开发过程导致相变的重要性。

　　口服固体制剂有着方便、物理化学性质稳定、便于管理、高通量及生产成本低的优点。口服固体制剂中的API和辅料可以以不同晶型或是无定型的形式存在。当固体制剂中API事先选定的固相形式或晶型辅料经受制剂生产过程中各种不同环境时，可能会发生诸如晶型、溶剂化物/水合物及无定型之间的相变。

　　众所周知，晶型的不同会引起固体物理、化学及机械性能的改变。因此必须充分理解API和辅料的固态性质以保证产品的疗效稳定。考虑到药品工艺开发过程药物晶型选择的重要性，药物科学家们从对理解多晶型的现象到对特定晶型的实际利用等多方面进行了不遗余力的研究。虽然目前已可对不同晶型进行鉴别和表征，并可选定特定晶型进行研究，但确保成品中的药物晶型未发生变化仍是非常重要的。像加热、研磨及暴露于溶剂中等在生产过程的单元操作，可能会出现利于转晶的条件。因此在制剂和工艺开发过程必须考虑出现转晶的可能性。

　　Morris等提出了制剂工艺相变的理论方法。该篇文章从另一方面着眼于这一主题的实际应用。本文对生产工艺单元操作可能引起的相变、潜在机制、预期或如何防止及相变对药物品质的影响均会被论述。最后，以实例论证理解工艺如何导致相变的重要性以及制剂和工艺开发过程中的存在的挑战

　　关于固相的形式已在其他多种论著中被详细讨论，在即仅做以下简单总结。固相被分为晶型和无定型两大类。多晶型是固态物质的晶体形式含有相同的分子或离子但具有不同的构象和（或）堆积方式。溶剂化物是溶剂分子存在于晶格中并与“宿主分子”（host molecules）加合而形成的一种晶体形式。如果溶剂是水分子则被称为水合物。水合物尤其与药物的研发相关，因其在生产过程中普遍存在。与晶体形式具有三维长程有序排列不同，无定型态不存在可被识别的晶格，可被视为过冷液态。

　　这些不同的固相形式均具有独特物理、化学及机械性质，并且（性质）相互之间彼此关联。例如，在一定的溶剂中，高的热力学活性意味着更高的表观溶解度，在该溶剂中便存在着扩散为限速步骤的更快的溶出速率。高的热力学活性意味着更高的反应活性导致稳定性降低。虽然存在意外，但一般而言遵循上述规律。根据上面提及的不同性质之间的关联，不同相态之间的差异可能会被进一步放大。例如，在干燥状态下由于高的热力学活性无定形态一般比相应的晶态形式具有更高的反应活性。此外，潮湿环境下，无定型吸湿性更大，吸收的水分可作为增塑剂显著增加分子的运动性。因此，与晶态相比，暴露于潮湿环境，无定型态的稳定性更易受到影响。

　　此外，根据温度、压力和相对湿度等的不同，同一物质不同晶态之间相对的稳定性也会发生变化。在产品开发过程中，不仅要能区分不同晶型，在可能引起转晶的相关环境下还要能做到意识到它们之间的转变。对相变机制的认识非常有助于识别这些可能的转变以及影响这些转变的动力学因素。对这些机制的理解对也有利于剂型的合理设计和选择耐用性好的工艺，从而保证产品生产质量和疗效的一致性。表1列举了四种可能的相变机制，并分别进行讨论。

　　有些相变未经过液相或气相的短暂临界状态而是直接在固相之间发生。许多动力学方程已被用来描述固相相变的动力学机制，其中每一条均代表着一种特别的机制[11-13]。最近一种被称为“自由态模型”（model free）的方法被应用于水合物脱水[14]和无定型晶体化转变[15]。这种新的方法可以更灵活的解释（相变的）动力学过程并提供更强大的预测能力。此外这种方法也有助于说明相变过程的动力学机制，特别是对那些机制复杂的过程。一般而言，固相相变的机制受到环境因素（压力、温度、相对湿度等）、晶格缺陷、粒径和粒度分布及杂质等的影响。

　　当化合物在高于熔点的情况下进行加热随后冷却至室温后，可能不会再生为原来的固相状态。因此，在这种加热/冷却的循环过程中，可能会发生相变。在影响物质最终固相状态的众多因素包括成核的速度、晶体生长以及冷却等。其中杂质和辅料也可能影响结晶的过程。

　　在工艺过程中，药物溶解或部分溶解在溶剂（典型的如水）中是非常普遍的情况。如果在除去溶剂的过程中引发了相变，则这种机制被称为溶液机制。意识到相变可以是亚稳态向稳态或稳态向一种或多种亚稳态之间进行转变这一点是非常重要的。比如，在湿法制粒过程药物可能部分溶于水中，在冻干会喷雾干燥过程中药物则完全溶解在水中。一旦除去溶剂便会再生出固相的药物。再生药物的固相状态可能已不是原来的晶型或者为混晶状态。需要注意的是只有溶解的那部分药物才可能发生相变。

　　最终的固相状态是单一相态还是无定型以及晶型的混合取决于溶剂取出的速率、晶核形成的难易以及在相应工艺环境下可形成晶型的晶体生长速度等因素[16]。

　　与溶液机制不同，溶液介导机制只会引起亚稳态向稳态的相变。该种相变是两种相态下溶解度的不同导致的。与溶液机制的相变发生在干燥过程不同，溶液介导机制的相变在亚稳态接触到饱和溶液时发生。

　　在溶液介导机制的相变中存在三个连续的过程[17-19]：1）亚稳相态溶解于所接触到的饱和溶液并达到稳定相态的过饱和状态；2）稳定相态的成核；3）稳定相态的晶核生长同时伴随亚稳状态的不断溶解（过程1）。过程（2）和（3）往往是限速步骤。当过程（2）为限速步骤时，任何影响成核的因素均会影响整体的相变过程。这些因素包括溶解度和溶解度差异、工艺过程的温度、接触面积、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。当步骤（3）为限速步骤时，相转变的动力学取决于溶解度差异、固相与溶剂的比例、工艺过程的温度、起始物相（晶核）的粒径、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。

　　上面讨论的四种常见机制可引起三种类型的相变：多晶型、水合/脱水、玻璃化转变/无定型晶体化转变。以下将会详细讨论。

　　多晶型转变意味着不同晶型间的互变。根据“一对”多晶型之间的稳定关系可以分为单变晶体和双变晶体两大类。两种类型多晶型系统的热力学相图如图1所示。

　　对于双变晶体而言，一种晶型在低于相变温度（transition temperature ，Tt）时温度，另一种则在高于相变温度时稳定。对于单变晶体而言，在整个温度范围只有一种稳定晶型存在。

　　单变晶体 当一种亚稳态的晶体被使用时，在工艺过程中上面的四种机制均可引起向稳态晶体转变的过程。如果是固相相变机制引起，由于分子运动很慢这种转变是动力学 “禁止”的。通过加热或施加机械力（干燥、研磨、压缩等）的方式可加速向稳定晶型转变的过程。当载药很少或者溶剂对药物溶解性好时则可能发生溶液机制引发的相变。相反，载药很高时进行湿法制粒或溶剂对药物溶解性差时可可能发生溶液介导机制引发的相变。从稳定晶型想亚稳型的相变只可能发生在融化或溶液机制中。

　　双变晶体 在加热过程中如果未达到相变温度，那么双变晶体则实际表现为单变晶体。但如果超过了相变温度那么相变可能通过四种机制中的任何一种发生。需要注意的是，对于固相机制的相变而言，在相变温度附近，更可能出现过冷而非过过热现象，因为分子的运动需要依靠大量的热量[21-22]。因此在加热过程中，温度高于相变温度的前提下，向低温度的亚稳态晶型（高温度的稳态晶型）的转变发生后，在随后的冷却过程中是不可逆的。

　　对于单变晶体系统和双变晶体系统而言，在整体的相变过程中可能会发生一系列的相变，如相变可能以水合过程开始随后经历脱水过程或者以玻璃化转变开始随后经历结晶过程。

　　水化和脱水 这种类型的转变是指无水物和水合物之间或者低结晶水水合物和高结晶水合物之间的相变。不同化学当量的水合物间的稳定性如图2表示的恒温相图所示。恒温条件下，在一定的水蒸气活度（相对湿度，RH）范围内某一晶型是稳定的。在临界湿度下，无水物/水合物或者低化学当量水合物/高化学当量水合物是可以共存的。由于动力学的因素往往形成亚稳态的过渡状态，特别是对于水化过程而言。

　　水化过程一般为溶液或溶液介导机制发生。对于API占比高的制剂而言更可能发生溶液介导机制的过程。对于通道型（channel-type）水合物而言，可能会发生固相机制的过程。脱水过程可通过固相或溶液机制，也是也可能为融化机制。需要注意的是，不同化学当量的水合物脱水[22]或者同一水合物在不同条件下脱水[23-24]会导致化合物不同的物相。在受到外力的情况下，如研磨等，可能会由于产生新的接触面或晶格缺陷以及局部产热等原因而加速脱水过程。

　　玻璃化转变及无定型晶体化 这一相变指的是无定型和晶型以及无定型和水合物间的互变。图3表示了无定形态和其相应晶体无水物间的热力学能图。借用多晶型相变中的术语，无定形态类似于“单变晶体系统”中的亚稳态。因此，在任何温度下无定形态都存在通过固相、溶液或溶液介导机制向晶体转变的倾向。高载药制剂长时间制粒或溶剂对药物溶解性差的条件下更可能通过溶液介导机制进行转变。

　　由于比晶体具有溶解度优势，无定型在药物递送中变得越来越重要[25-26]。因此过去十多年对无定型的物理稳定性有了更深入的理解。无定型晶体化过程的动力学主要由分子的运动性决定[27]。随着温度的升高，特别是在高于玻璃化转变温度（glass transition temperature ，Tg）时，分子运动性提高可显著增加无定型向晶体转变的可能。Kauzmann 温度是指晶体的熵与过冷液体的熵相同时的温度（Kauzmann佯谬）[28-29]。

　　由于熵可以与分子的运动性进行关联，无定型制剂的稳定必须在（或者低于）Kauzmann 温度[30-31]。然而表现为分子构象焓的分子的复杂性在决定无定型晶体化的倾向时同样重要[32]。此外，在低于Kauzmann 温度时，被定义为构象自由能晶体化驱动力并未改变[33]。另外，环境湿度也以多种方式影响着无定型的晶体化。首先，可以作为增塑剂减低Tg，增加分子流动性[34,35]。其次，可以作为“反溶剂”（anti-solvent）改变固体分散体的组成提高晶体化的驱动力。

　　玻璃化转变是晶体转变成无定型的过程[36]，经常通过融化或者溶液机制。在两种机制下，晶体成核速度或晶体生长速度均慢与冷却速度或去除溶剂的速度。玻璃化也常常在受到机械压力或失水时通过固相机制发生[37-39]。

　　为了对API进行最优的表征，不同功能的辅料也往往包含在制剂中。这种混合物给固体的分析带来两个主要挑战。第一个是检测限。因为不像水相检测那样灵敏，随着药物比例降低，识别和区分不同晶型变得困难。定量分析则比定性分析遇到的难度更大。第二个便是辅料的干扰。正如表2所示，辅料的干扰会限制许多仪器的运用。但干扰的程度也视化合物和剂型而定，因此不同情况需区别对待。

　　最近过程分析技术（PAT）由于可以实时监控生产过程而备受瞩目[40]。该技术在方法专属性、鉴别方面仍有大幅提升的空间。

　　API被制成含有辅料的固体片剂或胶囊以改善其可加工性、提供疗效和美化外观等。生产出临床批制剂后，必须通过GMP通过对原料、工艺过程、设备、厂房、成品剂型及包装等多个环节的控制尽量减小批次间的差异。根据分子的物理和化学性质，可能需对制剂的成分、生产工艺及API的固相形式进行改变。这些改变可能会对产品的质量和疗效造成无法预期的后果。为了预测和防止这种产品不一致。