开云官方网址最新·质量源于设计在制剂设计中的应用研究进展

　　质量源于设计在制剂的设计过程中发挥到关键性的作用，使得最终的制剂产品安全有效，质量可控。本文以国内 28 篇文献为依据，对质量源于设计在制剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计（quality by design, QbD）的概念并探讨了其在药物制剂设计过程中发挥的作用；对 QbD 的总体研究思路以及其在固体制剂、液体制剂设计中的应用进行了概述并阐述了 QbD 理念在中药缓控释制剂的研发思路；最后总结了 QbD 理念在制剂设计中的应用前景并进行了讨论。质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。

　　质量源于设计（QbD）是于 2006 年由美国食品药品监督管理局（FDA）首次提出的一种先进的科学理念——用于药品的研发生产，随后，便被人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）纳入了新药开发和质量风险管理规范当中。目前，质量源于设计这个先进理念正逐渐被人类认知并应用于各种制剂的研发生产制备当中，其正处于蓬勃发展的关键时期，而这一理念的应用，为人类药品研发生产制备带来的结果是的最终产品的高效生产率、高质量、低风险和低召回。根据ICH的质量指导文件中已明确提出的 QbD 原则[1]表明，建议医药行业应当从传统的“质量源于检测”的观念转变为“质量源于设计”的观念[2-3]，进而从根本上进一步地改变医药行业的制剂研发制备生产的理念。

　　何谓“质量源于检测”，顾名思义，我们可以该理念理解为：药品的最终质量是否过关，只依赖于最终产品的检验环节；而“质量源于设计”则彻底打破了这种传统的理念，该理念强调的是从目标产品的设计源头开始，在设计及生产制备中就逐步进行“检验”，让制剂的整个研发生产过程伴随着检验。质量源于设计这种先进的理念在制剂的设计过程中，具有着得天独厚的优势，为高质量药品的生产奠定了基础。

　　根据 ICH Q8（R2）指南，其将质量源于设计（Quality by Design, QbD）这个理念定义成为“一套系统的研发方法，即从预定的目标开始，基于科学的风险质量管理技术，重视对影响药品性质的质量属性，重视对制备工艺过程的理解以及对生产过程的控制”。

　　实施 QbD 理念强调充分理解原料药物的性质和工艺参数对药品质量的影响，同时还强调对工艺参数的控制，将药物的处方设计研发、工艺参数的优化、过程质量的控制及质量的监督管理相结合，以加深对药品及其生产过程的理解[4-7]，只有对药品研发制备生产过程有着更加深入层次的理解，才可以提高药品的质量。

　　按照 QbD 的概念，我们可以将其理解为“一个药品从开始研发就要考虑到药品的最终质量”，即在处方的设计及选择、制备工艺路线的确定及优化、工艺参数的选择及优化、物料配比的控制等各个相关方面都要进行深入的研究，积累详尽的理论和数据，在深入透彻理解的基础上，确定药品的最优配方配比和药品生产的最佳工艺路线，从而满足工艺参数的需求和最终产品的质量需求。

　　一个药品的生产研发过程是需要经过极其繁琐复杂的各种步骤，但无论研发生产方式如何，最终都殊途同归，目的都是要保证药物的安全有效且质量可控。基于 QbD 的这种理念，不但可以更加保证药品的安全有效性与质量可控性，同时还可以大大提高药品的生产效率，减少物料损耗。在未将 QbD 运用到药品生产研发中之前，药品的合格与否只依赖于药品的最终检验，而当QbD 的理念被发掘并投入其中之后，从过去的只单纯依赖药品的最终检验，到对生产过程进行合理的控制，再到药物的设计和研究阶段的控制，使得药品质量监管的位置逐渐前移。简单来讲，就是从源头上逐步强化了质量监督管理体系，是一种科学有效的控制方法，更加确保了药品质量，保证了药物的安全。在生产研发过程中，由于研发开始前积累了详尽的数据，并通过各种方法手段确定了最优的配方配比以及生产工艺路线，便大大降低了研发生产中的难度，提高了药品质量，降低了药品的召回率，同时，也大大提高了生产效率。

　　固体制剂是我们非常熟悉的一种制剂，本综述将从以下几种不同剂型的药物对 QbD 进行概述——散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液体制剂、缓控释固体制剂和微球制剂，由于片剂、胶囊剂及缓控释固体制剂的制备工艺较为复杂，需要考虑的因素较为繁多，本综述会着重进行探讨。

　　根据 QbD 的理念，一个药品的生产研发过程可以分为以下三个主要的阶段。第一个阶段是处方前研究阶段，即对所预选的化合物进行一些列基本性质的研究探讨，比如物理性质、化学性质等等，并且对研发风险进行一些列的评估，为后期生产研发提供各种依据和数据；第二个阶段是处方和工艺的设计及优化，使得药品的研发生产达到物料消耗最少，生产效率最优；第三个阶段是将最终设计空间转化为实际生产[8]即投入到车间生产。

　　基于 QbD 理念而实施的研发生产步骤，可以大致分为以下几步：第一，需要确定目标产品，也就是最终想要获得的产品；第二，针对于该目标产品，需要确定其质量概况（产品质量特征需求，QTPP）；第三，确定该药品的关键质量属性（CQAs），并对其进行一系列风险评估；第四，定义该药品的设计空间（DS）——与关键质量属性相关联的关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）的建立及优化，并对其进行风险评估；第五，定义工艺流程的设计空间；第六，设计并实施控制策略——控制工艺流程；第七，进行工艺验证；通过验证之后投入到实际生产中并且可以通过过程分析技术（PAT），对制备工艺进行持续的改进。

　　我们可以将颗粒剂理解为，在散剂的基础上，向其中加入一定量的粘合剂，制成干燥颗粒后所得的制剂。并且其制备过程相对于其他剂型而言也较为简单，但是在处方中由于粘合剂的加入，相当于物料的多样性有所增加，且由于其制备工艺的多样性，在制备、前、中后需要考虑的因素会有所增加，所以，颗粒剂的质量检查项目也有所增加，结合 QbD 的理念会使得制备的难度降低，在保证药品高质量的同时提高了生产效率。在基于质量源于设计理念的红花颗粒的制备实验中[10]，经前期的处方前研究，确定了原料药及各种辅料的性质、各种物料的配比以及制备工艺的最优方法，在降低了制备该颗粒剂的难度同时提高了该颗粒剂各项质量检查项目的合格率。基于QbD 的理念，并通过对颗粒剂各项工艺参数的优化，使得所得产品的各项性质在一定程度上都达到了最优。所以我们不难看出，这便是融入 QbD 理念的优势所在，为颗粒剂的质量检查的高合格率提供了有效且合理的数据支持和理论依据，再者而言就是降低了制备过程中的各种风险的发生，使得生产制备过程较为顺利的完成。

　　片剂是原料药物与合适的辅料制备成的片状固体制剂，有多种制备工艺，由于片剂内需要多种辅料。如润湿剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂，所以每种制备工艺均需考虑诸多因素，以保证药物与辅料之间，辅料与辅料之间的相互影响达到最优甚至相互无影响而达到相辅相成。若将一种药物制备成缓控释片剂，则其制备工艺会难上加难，并且需要考虑到骨架材料的缓控释效果以及是否影响药物的释放的诸多因素。片剂的崩解度会影响药物的吸收速率，这便要求物料的配比和制备工艺参数达到最优化，应用 QbD 理念将会使这种复杂的，有难度的，要求高的制备工艺相对简单化，研发制备之前的详尽的数据，为工艺参数的优化提供了数据支持；每个步骤的优化都相当于每个步骤的监管，大大提高了药品的质量，同时降低了物料的消耗。以仙曲片片剂薄膜包衣工艺为例[11]，该实验以 QbD 理念为依据，采用合理的实验设计方法，通过建立合理的设计空间为仙曲片薄膜包衣过程提供了预测模型，提高了包衣过程的可控性和可适用性，保证了稳定的产品质量。在实验前，基于 QbD 理念进行实验步骤，首先明确了产品质量的目标，通过了解仙曲片理化性质，分析薄膜包衣过程中的各种风险因素，确立了关键工艺参数并对仙曲片薄膜包衣工艺进行设计与优化，取各项指标均符合药典标准的仙曲片素片，选择折光系数符合要求的包衣预混剂对其进行薄膜包衣，通过单因素实验进行筛选，利用Box-Behnken 响应面法[12-13]优化薄膜包衣参数，筛选出仙曲片薄膜包衣最优的工艺参数并对其结果进行验证，为产品的工业化生产奠定了质量基础。通过 QbD 理念在该实验中的应用，使得制备的工艺参数趋于最优化，降低了生产操作中的误差，提高了药品的生产效率，降低了包衣过程的难度，使得整个制备工艺可以较为顺利的进行。

　　胶囊剂相对于以上所述的三种固体制剂，由于其在原料药物和辅料之外还包装了空心胶囊或者软质囊材，所以胶囊剂有着更高的质量要求和更难的制备工艺。由于胶囊外壳和片剂包衣有着本质上的区别(无论是制备材料还是制备工艺),所以需要考虑的相互影响因素更加繁琐复杂，包括药物与辅料之间、辅料与辅料之间、药物与胶囊外壳之间和辅料与胶囊外壳之间。根据盐酸坦索罗辛缓释胶囊的处方工艺研究，其基于 QbD 的理念，应用于该药物的开发。由美国 FDA 批准的Flomax（盐酸坦索罗辛缓释胶囊）自上市以来，由于其疗效良好而被广泛应用。该试验以其为参比制剂，基于 QbD 的理念，制备了一种体外溶出行为与其相似的盐酸坦索罗辛缓释胶囊[14]。该药物在小肠中和胃部的释放度受较多条件的限制，所以其可以设计的空间较小。但是将 QbD 的理念应用于其中后，结果证明：应用 QbD 理念于其中后，不仅可以快速寻找出设计空间，而且还可使得该药物的质量得到了提高，对其制备进行了有效控制，降低了制备中的风险，同时提高了生产效率。

　　与传统的药物剂型相比，缓控释制剂具有显著的优势，首先最基本的一点就是可以延长药物在体内的半衰期，其次缓控释制剂使药物得释放趋于一个平稳的状态，避免了药物的突释所带来的副作用，可将药物浓度较长时间维持在最小有效浓度和最小中毒浓度之间，降低了用药的次数，显著提高了用药的安全性和患者的依从性[15]。

　　基于以上的优势，将药物制备成缓控释制剂已经逐渐趋于常态化，尤其是口服缓控释片剂最为常见，其中缓控释骨架片剂是占主导地位，其以亲水性凝胶骨架材料为释放药物的载体。现将QbD 理念融入到制备缓控释骨架片剂之中，将市售的茶碱缓释片作为参比制剂，以确定 QbD 理念在制剂制备中的科学有效性。制备缓释片的关键在于它的释药过程，该研究首先通过文献查阅了解茶碱的理化性质，茶碱的临床常用剂型为氨茶碱片剂，之后进一步确定了影响关键物料属性的各种因素，确定了处方的组成及物料配比，如粘合剂、稀释剂的性质及用量，并进行了风险评估，接着采用了4 因素 3 水平 L18 正交表对实验进行了设计和试验，并且对试验结果进行了验证，确定了对实验有影响的关键工艺参数，最后找出了设计空间，进行了工艺参数以及处方组成的最优化和验证。由最后参比制剂和研究制备的制剂，对比了两制剂的释放度曲线的相似因子，表明融入 QbD 理念所制备的缓释凝胶骨架片各项均符合要求[16]。

　　液体制剂相对于固体制剂而言，剂量易于划分，药物以分子或者小微粒分散在分散介质中，药物吸收速度快，生物利用度较高，同时可减少药物的刺激性[15]。以下着重介绍 QbD 在注射剂设计中的应用和注射用无菌粉末设计中的应用。

　　注射液是直接进入血液循环中，所以风险系数相对于片剂更高[17]，就要求其需要更高且更多的质量要求，如要求无热源，无菌，不溶性微粒、渗透压、Ph 应符合要求等诸多质量要求，所以无论是在制剂设计还是研发生产过程中，对每一步的所得产品的质量控制应更为严格合理。应用 QbD 理念进行注射剂的研发生产具有重大意义，主要是对引起注射剂的一切风险来源进行分析，包括处方因素和工艺因素，并且应用 QbD 对注射剂进行有效的质量控制，使得最终的产品达到安全有效、质量可控。

　　首先应对注射剂的风险来源进行分。