开云官方网址最新·浅谈口服固体制剂工艺验证

　　浅谈口服固体制剂工艺验证,口服固体制剂,固体制剂,半固体制剂,工艺验证,无菌制药工艺的验证,工艺验证的目的,fda工艺验证指南,药品工艺验证,工艺验证 英文

　　医药前沿45 2014年6月心绞痛治疗中硝酸和阿司匹林联合应用效果分析 张超 （靖江市新桥镇太和中心卫生院 214536） 【摘要】目的：探讨硝酸和阿司匹林联合治疗心绞痛的临床效果。方法：将我院近年来收治的76 例心绞痛患者随机分为观察组与参考组，各为38 给予观察组患者硝酸联合阿司匹林治疗，参考组仅采用硝酸治疗，比较两组患者治疗前、后血液流变学指标变化及临床治疗效果。结果：观察组相较治疗前血浆黏度比、高切比、低切比及红细胞压积改善情况均明显优于参考组（P0.05）；两组患者临床治疗总有效率为92.1%、76.3%，组间比较有统计学 意义（P0.05）。结论：给予心绞痛患者硝酸联合阿司匹林治疗能够有效改善患者心功能，临床效果显著，可有效控制心绞痛发生，可作为有效的治疗方 案使用。 【关键词】心绞痛 硝酸 阿司匹林 联合应用 【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）16-0045-01 心绞痛是由冠状动脉病变导致的冠心病典型临床症状，冠状动脉出 现粥样硬化时，血液循环出现障碍，导致心肌代谢所需能量得不到满足， 心肌处于急剧缺血状态下时，出现坏死或损伤，引起心绞痛 。硝酸为临床治疗心绞痛的有效药物，然而1/5 患者使用本药物无显著效果， 同时可产生一定的耐药性，因此探讨有效的治疗方法有着重要的临床意 义。为对阿司匹林联合硝酸的临床效果进行观察，笔者对我院近年 来收治的76 例心绞痛患者进行研究，现报告如下。 1.资料与方法 1.1 临床资料 我院自2012 月收治的76例心绞痛患者，男39 例，女37 例，年龄40-72 岁，平均年龄（60.329.25）岁；患者均符 合ACC/AHA 2002 年不稳定心绞痛或非ST 段抬高心肌梗死相关诊断 标准，合并症：糖尿病40 例，高血压21 例，高脂血症14 例，将患者随 机分为观察组与参考组，各为38 例，两组患者临床资料比较无统计学 意义（P0.05），具有可比性。 1.2 方法 参考组采用硝酸治疗，10mg，每天静脉滴注一次；观察组在 此基础上采用阿司匹林（生产公司：贵州同济堂制药有限公司，国药准字： H52020184）治疗，每次1-2 片，每天3 餐后服用。治疗前、后对两组 患者治疗前后血浆黏度比、高切比、低切比及红细胞压积变化。 1.3 疗效判定 显效：静息状态下患者心电图基本完全恢复至正常状态，心绞痛次 数及持续时间显著减少；有效：静息状态下心电图T 波至少变浅50%， ST 段至少回升1.5mV,T 波由平坦转为直立；无效：静息状态下心电图 未出现明显改善 1.4统计学分析 本次研究所有患者的临床资料均采用SPSS18.0 统计学软件处理， 计量资料采用t 检验，组间对比采用X 检验，P0.05为差异具有显著性，具有统计学意义。 2.结果 2.1 观察组治疗前后血浆黏度比、高切比、低切比及红细胞压积差 均明显大于参考组（P0.05），具体见表一： 两组患者血液流变学临床效果比较分析（治疗前-治疗后） 组别（n） 血浆黏度比 红细胞压积观察组（38） —0.38 —2.15 —2.17 —9.71 参考组（38） —0.20 —0.86 —1.26 —4.23 2.2 观察组治疗显效14 例（36.8%），有效21 例（55.3%），无效 例（7.9%），治疗总有效率为92.1%，参考组治疗显效10例（26.3%）， 有效19 例（50%），无效9 例（23.7%），治疗总有效率为76.3%，两 组比较有统计学意义（P0.05）。 3.讨论 临床认为冠状动脉粥样硬化或者血栓形成是导致冠心病的重要原 因，患者心脏供血受到较大影响，不仅可对患者健康产生严重不良影响， 甚至对患者生命安全造成威胁。临床多采用硝酸治疗，随着临床研 究的不断增加深入，硝酸治疗冠心病的效果及作用机制等基本被明 确，然而药物治疗中对患者造成的毒副反应亦成为临床研究的重要研究 课题。硝酸抗血栓作用并不明显，这就导致部分患者在治疗时效果 并不显著。近年来研究显示，硝酸类药物无法对氧自由基损伤效应进行 阻滞，同时亦不会对灌注心脏产生有效的保护作用 ，因此探讨更为有效的治疗方法有着重要的临床意义。 急性冠脉综合征是导致心绞痛的重要原因，冠状动脉内粥样斑块不 稳定，导致破裂局部血小板激活，形成血栓，血管出现完全或者不完全 闭塞，导致供血区域心肌缺血坏死。阿司匹林为传统临床常用的抗血小 板药物，能够通过不可逆抑制还氧化酶的途径对花生四烯酸向血栓素转 化的途径形成阻断作用，对血小板聚集黏附进行抑制，从而产生良好的 治疗效果。本次研究中，观察组患者在硝酸治疗的基础上采用阿司 匹林治疗，患者治疗后血浆黏度比、高切比、低切比及红细胞压积等血 液流变学动力改善情况明显优于参考组（P0.05），患者治疗总有效率 明显大于参考组（P0.05），由此可知，硝酸联合阿司匹林治疗心 绞痛临床效果显著，可推广使用。 参考文献 注射用血栓通对大鼠血管内皮细胞凋亡机制的影响[J]．中华中医药杂志2010，25（7）：1137-1139. 国实用内科杂志,2008, 28(1): 19. 关秀萍，黎明丽，杨柳．硝酸单用与联用治疗不稳定性心绞痛疗效的Meta 分析[ J]．中国组织工程研究与临床康复，2011,15（33）： 6243-6246. 浅谈口服固体制剂工艺验证 （西安利君制药有限责任公司710077） 【摘要】目的：确保药品质量持续稳定，保证患者用药有效安全。本文通过对验证的内涵、意义、验证方案设计及验证的实施等论述，结果：说明验证是 确保产品质量的关键要素。结论：只有对生产工艺进行验证，才能持续不断的生产出安全有效的药品。 【关键词】口服固体制剂 验证 GMP 质量保证 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）16-0045-02 20 世纪70 年代美国，由于生产“过程失控”导致多起败血症的发 生，这起触目惊心得药难事件，引起了美国FDA高度重视，通过调查， 此次药难事件并非药品检验不合格投放市场所致，而是工艺运行状态出 现了危及产品质量的偏差，为了预防类似问题的发生，在以后的生产中 采取了一个重要的过程控制措施——验证，从而有效的保证供给使用的 药品安全和有效。1976 年美国FDA公布的《药品工艺检查和验收标准》 中对工艺验证进行了定义，在1987年发布了验证的第一个指导性文件《生 产工艺验证总则指南》。我国第一个GMP（1988 版）也提到了验证， 但真正重视并对验证进行首次定义是在GMP（1998 版）中。随着我国 实施GMP 工作的深入，新修订的GMP（2010 版），对验证重新定义， 将原来作为验证内容的“确认”作为一个独立的概念从验证中分离出来， 将“验证”定义为证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统确实 能达到预期结果的一系列活动。“确认”定义为证明厂房、设施、设备 能正确运行并能达到预期结果的一系列活动。从验证发展历程及定义可 46 医药前沿 2014年6月看出，产品质量并非最终检验结果来判定，而是由生产过程中各环节运 行状态是否为控制状态来判定。各个环节控制标准通过验证来确定。因 此本文就验证的意义、验证的组织实施、如何验证及验证实施的先决条 件等进行论述。 1.验证的意义 验证是质量管理体系中的一个基本要素，在药品制剂生产中所体现 的价值和发挥的作用主要有以下三个方面 1.1 基于当前的GMP 法规要求，药品生产企业必须严格按GMP 要求实施生产，所有与产品质量有关活动必须进行验证，只有通过工艺 验证才能持续不断的生产出合格的药品，降低患者用药风险，确保患者 用药更有效安全。 1.2 通过验证的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，如口服固体 制剂在配剂过程中，如何保证配料均匀，使每一粒药含量均能符合质量 标准。因此，对配剂工艺条件的优选是工艺验证的主要内容。通过对粉 碎物料的粒度、称量过程、混合转速、混合时间等关键点及相应的SOP 进行验证，确定出质量控制标准及工艺参数。在以后的生产中，只要严 格按照验证的SOP及工艺要求实施生产，就能使每一粒药含量符合规定。 1.3 验证可以降低质量成本，提高经济效益 通过验证，能够降低 系统故障率，减少产品报废、返工和复检率，使用户投诉以及产品召回 的事件大大减少。 2.验证范围的确定 根据GMP（2010）版相关规定：“企业应当确定需要进行的确认 或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制，确认或验证 的范围应当经过风险评估来确定”。如果一个系统可能影响或潜在影响 药品的安全性及产品质量则认为是关键要素，应该进行验证。例如：A 产品产品为干混直压工艺其流程为：物料预处理过筛混合压片 包装，对于混合工序风险评估，见下表， 工艺 步骤 可能发 生事件 风险 评估 控制措施 控制 参数 制定文件 或记录 混合 混合料斗 交叉污染 使用前设备清洁状态检查进 行设备清洁验证 料斗清洁SOP清洁验证报告 混合转速 不准确 对设备进行运行确认，确认转速 符合要求 混合转速 混合机运行确 认报告 混合时间 有偏差 对设备进行运行确认，确认时钟 准确性符合要求 混合时间 混合机运行确 认报告 混合均匀 度不达标 对产品混合工艺进行验证 混合均一行 RSD 5% 混合工艺验证 报告 从例表看出，根据可能发生的失效事件确定生产过程中潜在的危害 和关键控制点，并采取相应的过程控制措施--- 验证 3.验证的组织与实施 3.1 验证体系的建立 验证是不断进行的质量工作一部分，建立 一个稳定的验证体系才能有效开展这些质量工作。根据新版GMP要求， 成立由质量负责人负责的验证委员会，详见下图，验证委员会工作职责 包括制订验证计划、起草和制定验证策略，制定验证可接受标准，审批 验证方案、监督验证方案的实施、对验证结果进行评价。在验证过程中 应根据相应的文件规程来执行，从而确保达到预定的目标。 3.2 工艺验证的实施 根据验证委员会的职责划分，由负责工艺 验证小组起草拟定需验证项目验证方案，验证方案应包括产品的描述、 验证方法的描述、过程流程图、原料列表、产品设备列表、关键工艺参 数和关键质量属性、接受标准、取样计划及形式、稳定性测试要求、记 录和评估结果的方法等。方案经工艺验证小组项目经理审查后，上交 质量负责人审核批准；工艺验证小组根据审核批准的验证方案实施验 证。工艺验证完成后，对所得到的数据进行分析汇总并写验证报告， 验证报告应明确陈述结说明验证数据是否表明生产工艺处于严格的受控 状态；讨论验证过程中出现的不合格项，如偏差、异常检测结果或其他 与公用有效相关的资料；充分真是描述对现有程序与控制方法所采取的 任何纠正措施或变更；评价和建议，包括在验证的时间建议；最终验证 报告的审批。 4.工艺验证方案执行的先决条件 4.1 所有前期工艺所涉及的设备、公用系统及分析仪器的确认都已 完成。样品检测的分析方法已验证 4.2 验证过程中使用的仪器仪表均完成了校准且在校准有效期内。 4.3 生产使用的批生产记录、半成品和成品检验标准等文件均已签 批并可使用。 4.4 验证所涉及的人员（生产操作、QA及QC人员均已接受培训计 4.5 取样计划：包括取样位置及取样量。验证用的取样工具已具备 4.6 确定验证批次，通常进行连续3 批验证 4.7 产品稳定性试验方案 5.工艺验证执行过程中的取样 随着科学技术的不断进步，新的技术不断被引用到制药设备中，很 多设备已经通过过程分析技术（PAT），取代了过程取样，例如湿法制粒、 沸腾干燥、压片工艺等在验证中经常出现一些取样控制失败模式，通过 采取均有相应的PAT，即可解决 工序 常见失败模式 PAT 工艺控制技术