开云官方网址最新·按现行GMP规范的固体制剂混合技能的评论

　　按现行 GMP 规范的混合技能的评论 李良奇 德国格拉特公司上海代表处 摘要: 关于混合技能, 曾经国内只需罗列各种混合设备的文章, 没有对混合工艺技能进行过 深化评论.本文依据作者长期实践得到的作业经历和德国格拉特公司的一些理论, 总结和介 绍了国际上选用方形批中转桶替代其它方式桶的由来, 介绍和推导了影响方形批中转桶混 合技能的各种硬件(设备和桶的规划)和软件(工艺参数)的要素, 并给出了一般抱负状况下的 参看的混合工艺参数, 对项目和设备的规划人员和混合工段的工艺操作, 都有很好的理论和 实践的参看含义. 要害词: 混合, 总混, 预混, IBC, bin, 方形桶, 批中转桶 Study and Instruction of Blending Technology for Solid Dosage According to cGMP Abstract: For Blending technology, there are only some articles only to list different kind of blending machine, nothing related blending process technology. With the experience of the author in a long term and the theory of Glatt GmbH, this article concluded and introduced the original of square container and why it can be instead of other kinds of drum or container, introduced all factors including hard ware (designing of machine and container) and software (process parameters) which influences blending technology, and deliver a reference parameter for blending, which is good reference for not only designer of project and machine but also operation in blending. 1. 固体制剂混合工艺的意图 在固体制剂中, 需求把不同性质的物料按不同的份额进行均匀混合. 不同性质指被混合的物料能够有各式各样成份, 例如含活性成分的药物和辅料(淀粉, 乳糖) 以及一些特别意图辅料, 比如润滑剂等; 物料能够有不同粒径散布的以及不同的比重. 不同份额指的是按工艺处方量进行配比. 均匀混合指的是到达预界说的混合均匀度(契合预界说的相对误差). 2. 怎么树立混合工艺 在固体制剂工艺流程中, 或许需求进行屡次混合. 比如在称重工段, 在制粒前, 在压片前等 等. 混合决不是只需一个总混进程那样简略. 特别关于全粉压片的工艺, 混合工艺是一切工 艺进程中最要害的, 作者曾遇到过需求 8 次混合的全粉压片的项目. 在制剂工艺的小试阶段(处方阶段), 一般混合工艺并没有进行很具体的证明. 可是当进入中 试放样阶段, 关于混合工艺, 有必要进行探究, 比较, 屡次试验, 因而, 中试的试验混合设备在 此阶段是有必要的, 并且在此试验混合设备上得到的工艺参数能够扩大到将来的大出产混合 设备上去. 在此基础上, 开端树立混合工艺, 包含对各种物料颗粒散布和比重的界说, 每个 进程混合的份额和预界说的混合均匀度(误差), 混合中的相关工艺参数, 中转桶的尺度和比 例等. 在大出产阶段 , 关于混合工艺 , 在中试放样基础上 , 需求进行重复的工艺鉴证 (process Page-1 Total page-8 qualification)或称之为供认, 以使之契合中试放样时刻里的预界说工艺要求. 3. 方形批中转桶混合机的由来 术的需求. 历史上, 固体制剂也选用过多种不同的混合设备, 如下附图一: 3.1 方形中转桶之所以在全世界的固体制剂流程中被广泛推行运用, 实践上起源于混合技 附图一 甚至在我国大陆, 还发明晰一些特别的混合设备, 但这些都不是正确的 方向, 因为: 3.1.1 无尘化的需求. 假如在混合中, 需求把物料加料到一个和物料 触摸的混合机中去, 以及从此混合机中出料, 需求考虑无尘化的衔接措 附图二 施. 见附图二所示: 在加料和出料时, 需求解决无尘化的衔接, 而方形混合 桶能够在规范化的规划基础上到达很好的无尘化衔接. 方形混合机的作业原理是不需求把物料再倒进倒出, 直接抓取方形桶进行混合, 避免了粉尘 污染, 此是选用方形桶混合机的原因之一(见后边附图四所示); 3.1.2 清洗和清洁的需求. 现行 GMP 规范对固体制剂工艺设备来讲, 有必要能到达在位清 洗/在位清洁的要求, 因而附加的混合设备也有必要要能到达此要求, 而在现行 GMP 规范的固 体制剂出产中, 方形桶现已能够进行可验证的主动清洗/清洁/枯燥, 此是原因之二; 3.1.3 方形中转桶的混合均匀度最好 此要素是最重要的. 见下一组图方形混合机和双锥形混合机的计算机数学模块作业比照: 附图三(组图) 从左到右, 代表了混合机的从开端到某一时刻的混合状况. 内部物料假定具有相同巨细 ,颗粒散布规模均匀, 相同比重. 在相同的时刻点, 能够看出, 双锥形混合机因为在中心部分 物料不能很好穿插混合, 混合很慢, 而在相一起刻点, 方形桶混合机因为在多重方向的作用 下, 早就混合很均匀了. Page-2 Total page-8 从不同的混合桶的试验中也能够看到方形桶是最好的. 见下图. 附图四 附图五 表一 不 同批中转桶的 混合均匀度比照 曲线 rpm 物料: 压片用混合物 (微晶纤维素 乳糖: 65 % 玉米淀粉: 5 %) 混合均匀度= 1-相对规范误差 混 合 均 匀 度 圆 形桶 不 带 导 向 叶 圆形桶带导向叶 圆形桶带自转 方 形 桶 不 带 导向 桨 叶 混合 时 间 以上是对方形桶和不同的其它桶的试验后的混合均匀度的比照曲线. 能够看到, 一般的圆桶 的混合作用是较差的(菱形走的曲线), 当在圆桶中特别加以导向桨叶时, 有显着改进(长方形 走的曲线), 可是, 内部有桨叶的圆桶对清洗和清洁会带来很大困难. 当圆桶带自转时(参看 附图五格拉特圆桶混合机的作业图片, 其不光公转, 并且能够自转, 圆形走的曲线), 可是即 使这样, 还略差于方形桶混合的均匀度(三角形走的曲线) .因而, 能够了解, 为什么德国格拉 特公司在 20 年曾经就开端在全世界推行方形桶混合机, 现在, 在全世界都现已广泛供认并 在实践中重复证明晰此点. 关于国内的设备制造商和制药企业来讲, 大可不必再重走国外已 经筛选的老路. 4. 影响方形桶混合机混合作用的各要素 方形桶英文正式全称习气为 IBC (Intermediate Bulk Container/批中转桶), 或 bin (中文发音” 丙”), 或 Vessel (容器/北美习气), 或 container(密闭容器), 在不同的企业有不同的叫法习气. 为文字简化, 以下称为 bin, 实践也是大多数企业的叫法. 影响 bin 混合机的要素有: 硬件─bin 的型状模块, bin 的混合重心, 混合轴和 bin 的夹角; 工 艺方面有─混合速度, 填充率, 混合时刻, 物料特性, 预混等. 下面逐个论说: 4.1 4.1.1 硬件要素 bin 的形状或模块的规划不光需求考虑混合的作用 , 还要便于物料的出料 ( 活动 ), 以及在主动 bin 清洗站中能够简单到达验证的要求. 因而, 方形桶的四条边应当是圆弧过渡 的, 下面的斜锥体的视点直接和物料的活动性有关. 截面尺度一般为 900x900, 1000x1000, 1200x1200 等, 高度和容积重心直接相关. 4.1.2 当把 bin 提起混合时, 作圆周运动的圆心和重心有相关联系. Page-3 Total page-8 附图六 从附图六可看到, 当混合时的圆心方位不一起, 对物料发生的离心力也不同. 圆心和重心的 联系有堆叠, 或圆心低于或高于重心的三种状况. 特别当一台混合机用于不同容积的 bin 时, 需求高度重视此状况, 不然, 混合工艺的重复性会发生问题. 4.1.3 混合轴和 bin 的夹角问题 对 bin 混合机来讲, 混合轴不是正好等于 bin 的对角线的, 而是特别有不同的视点的. 见下附 图七: 从附图中可看到, 混合轴线和 bin 有必要处于一个特别的角 度, 才干到达抱负的多维混合作用. 以上三个方面主要为硬件要素 . 关于设备供给厂商 , 要 规划选取不同的模型应当通过许多的试验来选筛. 德国 格拉特公司现已树立了数学模块, 关于不同巨细不同尺 寸的 bin, 以及圆心和重心的联系等, 只需通过模型作业 就能很简单选定计划(见上组图 3 所示). 实践上关于混合 机树立数模并非难事. 4.2 影响混合的工艺参数评论 附图七 4.2.1 混合速度 为评论容器内的物料在不同混合速度下的影响 , 有必要引进弗洛德数 ( Froude Number). William Froude, 英格兰物理学家(1810-1879). 弗洛德数是一个无因次的公式, 开始表达了 惯性和重力的联系. 从威廉姆弗洛德开始树立的公式, 被运用和推导到许多范畴. 如把物料设想为在一个圆形容器内, 在外力旋转下, 物料运动的状况, 能够按 D (2πn)2 Fr =──── D-圆周体直径, n-转速, g-重力加速度. 在不同转速下, 圆周体内物料构成的状况如下图: 2g 附组图八 Fr1(转速 n 低,小瀑布现象) Fr1(转速 n 较巨大瀑布现象) Fr1(转速 n 太高, 离心现象) 从附图八图示可看到, 小瀑布和大瀑布的状况, 都是混合作用好的状况, 和一般人幻想的 相反, 混合速度太快(Fr1),对混合工艺对错常有害的, 是应当尽量避免的状况.此外, 大 Page-4 Total page-8 瀑布虽然混合很好, 可是对物料的冲击也大, 假如是易脆碎的颗粒混合, 应当当心. 附表二 从附表二中, 能够形象地看到, 当 Fr=1 时的临界状况. 表中的 Nkrit 的混合特性速度是综 合了容器 bin 的要素(性质和巨细), 以及物料的特性, 填充率等归纳的值, 并不是实践应 当采纳的混合速度.可是也能够查出不同的方形桶的 Nkrit 的对应值. 比如, 800 升的 bin 的 Nkrit 在 5-25 之间. 真实的混合速度略小于 Nkrit, 最好通过试验供认. 按格拉特的经 验, 对格拉特的中转桶模块和混合机, 混合速度一般在 5-18 rpm, 最高不超越 20rpm. 4.2.2 填充率的影响 不同充填率对混合均匀度的影响见下附表三. 附表三 从表中可看到, 充填率越少, 混合均匀度越挨近 1(相对误差小), 当然, 充填率太低, 会 影响 bin 的运用功率.别的, 上述数据是在混合速度固定的并且比较抱负的状况下得到的, 而充填率和答应的混合速度又有亲近的联系, 见下表: Page-5 Total page-8 附表四的横坐标是 百分比的混合特性 速度 Nkrit.相同的 混合速度下, 当填 充率较低时, 比较 简单向大瀑布状况 过渡, 虽然大瀑布 状况混合作用也很 好, 可是有必要避免 太快以致于 Fr≥1 形 成离心现象. 按德国格拉特公司 的经历和相关的模 块, 颗粒的填充率一般为 0.6—0.8, 粉末的填充率一般为 0.4---0.6. 4.2.3 颗粒特性和混合时刻的影响 从附表五看到: 当物料的粒径巨细和 比重持平时, 混合均 匀度最好(菱形走的 曲 线 ), 但 是 在 混 合 时刻 15 分到 20 分时, 简直现已挨近 1. 当 模仿的分层的重颗粒 开始在轻颗粒上时 ( 长 方 形 走 的 曲 线 ), 当混合时刻超越 15 分 时, 均匀度反而忽然 下降, 而假如模仿轻颗粒分层在重颗粒之上时(三角形走的曲线),混合均匀度一向较差, 但 随时刻添加, 终究和重颗粒在上的状况相同. 因而, 物料的特性(粒径散布和堆密度)对终究混合均匀度有较大的影响, 对所需求的混合 时刻也不同. 假如颗粒比重别离显着,明显, 应当挑选长方形的计划(即先加比重轻的物料, 再加比重重 的物料, 使重物料在上面), 并且在 15 分钟内完结混合, 这也是德国格拉特的独门工艺诀 窍之一. 假如以色彩深代表比严重, 见下图示: 附表五 附表四 附图九 Page-6 Total page-8 5. 其它方面的评论 5.1 bin 混合机和流化床混合的差异 一般状况下, 流化床也是一个很好的混合单元, 假如通过工艺试验和供认, 流化床直接干 燥或制粒/枯燥前由流化床进行预混. 可是, 假如物料的比重差异大, 流化床的混合会发生 分层现象. 此能够从流化床的作业原理得到了解: 流化床内物料靠中心区域 的送风被向上吹起, 而斜锥体部分无送风呈相对负压, 物料到一 定高度, 遇到过滤器的阻挠, 又回来床底, 如此重复, 因而称流 化床而不是沸腾床.因为是靠风力托起, 因而,比重差异大的物料 会发生分层. 因而, 关于直接进行流化床的工艺前,有或许需求 bin 混合机进行预混. 5.2 选用高速剪切(湿法制粒机)的状况 高速剪切混合机是作用最好的混合机, 其作用大概是 bin 混合机的数倍至 10 倍.比如, 选用 bin 混合机的时刻假如为 15 分钟, 而高剪切机或许只是需求 2-3 分钟进行预混合. 因而, 当选用装备高剪切机时, 预混的工 艺往往靠它来完结而不是靠 bin 混合机. 附图十一是德国格拉特公司在全世界以及 我国推行的成套制粒线.在此装备里, 流化 床前的高剪切机既能够承当预混(假如选用 流化床制粒枯燥/国内称一部制粒),也能够 承当湿法制粒而流化床只承当枯燥. 当然, 高剪切也有缺点假如只承当预混工 艺的话, 主要是物料在内的残留较多, 对 附图十一 附图十 产值较小, 物料较宝贵的需求作经济上的考虑. 别的, 和流化床构成制粒线的出资也较大. 此外, 关于有些特别工艺, 比如全粉压片, 当出产值大时,高剪切机不能完结(一般湿法制 粒机最大做到 1500 升), 仍是靠 bin 混合机(格拉特能够供给从 1 升到 3000 升的 bin 混合 机). 5.3 在 bin 混合机上能够完结的其它工艺进程. 5.3.1 桶对桶加料/出料(bin to bin charge). 附组图十二 在附图十二中能够看到, 格拉特的提高式的混合机, 一方面能够完结混合(左图), 别的, Page-7 Total page-8 能够完结桶对桶的加/出料. 别的, 还有在混合机工位上进行筛分等, 此处限于篇幅不再介绍. 结语: 混合工艺是固体制剂中的一个重要工艺环节.方形中转桶混合机因为不需求把物料倒 进倒出, 混合作用又好, 已是现代固体制剂设备混合机的首选项.硬件配套上留意方形中转 桶的容积、模块等需规划合理, 混合机的选型和功用配套正确.在混合工艺方面, 在中试放 样阶段就应该树立工艺预案和规范, 在大出产中对混合的工艺参数再次进行工艺鉴证(供认 和文件写实). (完) 参看文献ina, “Mixer 2”,2001 A.Znidar/Achtziger, “Intermediate Bulk Container Blender”,2001 Dr.J.Medina, “IBC blender”.Wenda, “Bin Blender”,1999 Wikipedia, the free encyclopedia Page-8 Total page-8